Yu.O. Shulpekova
Klinika Chorób Wewnętrznych Propedeutyka Wydziału Lekarskiego Moskiewskiej Akademii Medycznej I.M. Sechenov, Moskwa Rozważa się specyfikę składu i rolę bakterii symbiontowych jelit w utrzymaniu stanu zdrowia. Omówiono poprawność użycia terminu „dysbacteriosis” w praktyce klinicznej; wskazane są choroby i stany często błędnie interpretowane jako dysbakterioza. Krótki przegląd chorób, w których skuteczność niektórych probiotyków potwierdzają wyniki badań porównawczych. Przedstawiono wskazania do stosowania nowoczesnego kombinowanego preparatu probiotycznego Linex, jego zalet i schematów dawkowania.
Historia badania roli mikroflory jelitowej w utrzymaniu ludzkiego zdrowia sięga końca XIX wieku, kiedy to rozwinęły się wyobrażenia o chorobie w następstwie „samozatrucia” jelit.
Ale dzisiaj musimy przyznać, że wciąż niewiele wiemy o interakcji naszego ciała i zamieszkujących je bakterii, i bardzo trudno jest ocenić skład mikroflory zamieszkującej przewód pokarmowy (GIT) z punktu widzenia „normy” i „patologii”.
Skład i fizjologiczne znaczenie mikroflory jelitowej
Mikroorganizmy ponad 400 gatunków zamieszkują ludzki przewód pokarmowy. Zawartość jednostek tworzących kolonie (CFU) w 1 ml zawartości wewnątrz światła wzrasta od 10 2–3 do 10 11–12, gdy przemieszczasz się z żołądka do jelita grubego. Jednocześnie zwiększa się udział mikroorganizmów beztlenowych i zmniejsza ich potencjał oksydacyjny.
Bakterie jelitowe reprezentowane są przez główne (dominujące lub rezydentne), towarzyszące i resztkowe populacje.
Dominująca populacja składa się głównie z bakterii z rodzin Lactobacillus, Bifidobacteria i bakteroidów.
Towarzysząca populacja reprezentowana jest przez E. coli, eubakterie, fuzobakteriyami, enterokoki i peptokokkami.
Pozostała populacja obejmuje grzyby drożdżopodobne, pałeczki, clostridia, proteus itp. Niektóre z tych mikroorganizmów mają mniej lub bardziej wyraźne właściwości patogenne. Uważa się, że u zdrowej osoby nie więcej niż 15% drobnoustrojów jelitowych ma cechy patogenne lub warunkowo patogenne.
W górnych częściach przewodu pokarmowego skład mikroflory jest podobny do składu ustnej części gardła; jego znaczący udział stanowią paciorkowce. Lactobacillus stopniowo wzrasta w kierunku dystalnym, a bifidobakterie dominują w okrężnicy.
Zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami, główną rolę w utrzymaniu normalnego stanu fizjologicznego mikroflory żołądkowo-jelitowej odgrywają bakterie z rodzin Lactobacillus i Bifidobacteria, które są beztlenowcami beztlenowymi Gram-dodatnimi, które nie posiadają właściwości patogennych. Ważną cechą tych mikroorganizmów jest metabolizm sacharolityczny. W procesie fermentacji węglowodanów pod wpływem enzymów pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii tworzą się krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe - mlekowy, octowy, masłowy, propionowy. W obecności tych kwasów hamuje się rozwój warunkowo patogennych szczepów, które w przeważającej części posiadają metabolizm proteolityczny. Tłumieniu szczepów proteolitycznych towarzyszy hamowanie procesów gnilnych i tłumienie tworzenia się amoniaku, amin aromatycznych, siarczków, endogennych czynników rakotwórczych. Ze względu na wytwarzanie kwasów tłuszczowych reguluje się pH zawartości jelit.
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe odgrywają ważną rolę w regulacji metabolizmu. Wprowadzając krążenie ogólnoustrojowe, dostarczają do 20% dziennego zapotrzebowania organizmu na energię, a także służą jako główny dostawca energii dla nabłonka ściany jelita.
Kwasy oleiste i propionowe zwiększają aktywność mitotyczną i regulują różnicowanie nabłonka. Kwasy mlekowy i propionowy regulują wchłanianie wapnia. Ogromne zainteresowanie wzbudza ich rola w regulacji metabolizmu cholesterolu i metabolizmu glukozy w wątrobie.
Lactobacilli i bifidobakterie syntetyzują aminokwasy, białka, witaminy B1, B2, B6, B12, K, nikotynowe i foliowe, substancje o aktywności przeciwutleniającej.
Bakterie z głównej populacji odgrywają ważną rolę w trawieniu składników mleka. Lactobacilli i enterokoki potrafią rozkładać laktozę i białka mleka. Fosfataza fosfoproteinowa wydzielana przez bifidobakterie bierze udział w metabolizmie kazeiny. Wszystkie te procesy zachodzą w jelicie cienkim.
Gatunki Lactobacillus zasiedlające jelita obejmują: L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum, L. salivarius, L. rhamnosus, L. reuteri. Wśród bifidobakterii, B. bifidum, B. longum, B. infantis.
Spośród drobnoustrojów tlenowych należących do towarzyszącej populacji Escherichia coli, która wytwarza witaminy (B1, B2, B6, B12, K, nikotynowy, foliowy, kwas pantotenowy), odgrywa istotną rolę w jelitowej biocenozie mikrobiologicznej (B1, B2, B6, K12, K, nikotynowy, foliowy, pantotenowy) i uczestniczy w metabolizmie cholesterolu. bilirubina, cholina, żółć i kwasy tłuszczowe, pośrednio wpływają na wchłanianie żelaza i wapnia.
Wraz ze wzrostem wiedzy na temat właściwości życiowej mikroflory jelitowej coraz wyraźniejsza staje się idea jej ważnej roli w utrzymaniu napięcia odporności lokalnej i systemowej.
W jelicie występują mechanizmy ochronne, które zapobiegają nadmiernej reprodukcji i wprowadzaniu mikroflory. Obejmują one integralność nabłonka i obrzeża szczoteczki (odległość między mikrokosmkami jest mniejsza niż wielkość bakterii), wytwarzanie immunoglobuliny A, obecność żółci, obecność plastrów Peyera itp.
Dzięki produkcji substancji o działaniu przeciwbakteryjnym (bakteriocyny, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, laktoferyna, lizozym), normalna mikroflora zapewnia miejscową ochronę przed nadmierną reprodukcją warunkowo patogennych i wprowadzaniem drobnoustrojów chorobotwórczych. Obecność stałego bodźca mikrobiologicznego i kontakt z makrofagami i limfocytami w obszarze płytek Meyerovicha zapewniają wystarczającą odporność miejscową, wytwarzanie immunoglobuliny A i wysoką aktywność fagocytarną. Jednocześnie stały kontakt z komórkami odpornościowymi leży u podstaw tolerancji immunologicznej.
Składniki bakterii jelitowych przenikają do krążenia ogólnoustrojowego, utrzymując w ten sposób niezbędny stopień napięcia odporności ogólnoustrojowej i zapewniając jej „znajomość” mikroflory środowiskowej.
Jednak nawet te bakterie jelitowe, które są uważane za niepatogenne, pozbawione wyraźnej zdolności do przylegania, inwazji i wytwarzania toksyn, z niepowodzeniem lokalnych mechanizmów obronnych są teoretycznie zdolne do spowodowania uszkodzenia ściany jelita, a być może także zakażenia ogólnoustrojowego. Dlatego wyznaczanie leków opartych na bakteriach jelitowych (probiotykach) powinno być zawsze uzasadnione.
Przyczyny zaburzeń mikroflory jelitowej
Skład populacji jelitowej drobnoustrojów, nawet u osoby zdrowej, podlega zmienności i najwyraźniej odzwierciedla zdolność organizmu do przystosowania się do specyfiki odżywiania i stylu życia, czynników klimatycznych.
Należy uznać, że ogólna koncepcja „dysbakteriozy”, która do niedawna była szeroko stosowana do oznaczania naruszeń składu mikroflory jelitowej, nie odzwierciedla w pełni istoty takich zmian, nie pozwala na jednoznaczne sformułowanie diagnozy i określenie taktyki leczenia.
Możesz więc wybrać poszczególne choroby i zespoły, które często są błędnie interpretowane jako dysbakterioza:
- nadmierny zespół wzrostu bakterii;
- biegunka związana z antybiotykiem;
- Zakażenie Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy);
- zespół jelita drażliwego;
- „Biegunka podróżnych”;
- niedobór disacharydazy;
- kandydoza jelit na tle niedoboru odporności;
- gronkowcowe zapalenie jelit itp.
Każda z tych chorób ma swoją własną przyczynę, pewne czynniki ryzyka, obraz kliniczny, kryteria diagnostyczne i taktykę leczenia. Z pewnością na tle tych chorób mogą rozwinąć się wtórne zaburzenia jelitowej kompozycji mikrobiologicznej.
Prawdopodobnie najczęstszym w praktyce klinicznej jest zespół nadmiernego wzrostu bakterii, charakteryzujący się spadkiem liczby beztlenowców (zwłaszcza bifidobakterii), wzrost całkowitej liczby funkcjonalnie wadliwych form E. coli („laktoza”, „mannitol”, „indolo-negatyw”), zawartość form hemolitycznych E. coli i tworzenie warunków do rozmnażania Candida spp.
Nadmierny zespół rozwoju bakterii rozwija się na tle zaburzeń trawienia lędźwiowego lub ciemieniowego (wrodzony niedobór enzymów, zapalenie trzustki, enteropatia glutenowa, zapalenie jelit), przejście treści jelitowych (przetoki między jelitami, ślepe pętle jelitowe, uchyłki, zaburzenia ruchliwości, niedrożność jelit); zmniejszenie właściwości ochronnych błony śluzowej (stany anacidowe, niedobory odporności); jatrogenne działanie na mikroflorę jelitową (stosowanie kortykosteroidów, cytostatyków, zwłaszcza u pacjentów wyniszczonych i starszych).
Nadmierne namnażanie się bakterii obserwuje się głównie w jelicie cienkim, ponieważ tworzy najkorzystniejszą pożywkę. Objawy zespołu przerostu bakterii, takie jak wzdęcia, dudnienie, transfuzje brzucha, biegunka, hipowitaminoza, utrata masy ciała, często pojawiają się na pierwszym planie w obrazie klinicznym głównych chorób wymienionych powyżej.
Testy potwierdzające obecność zaburzeń patologicznych w składzie mikroflory
Podobnie jak w diagnostyce innych chorób, aby ocenić zmiany w mikroflorze jelitowej, konieczne jest zastosowanie odpowiednich metod.
Wysiew kału na dysbakteriozę, powszechny w Rosji, nie może być uważany za test informacyjny, zwłaszcza że zmiany patologiczne w mikroflorze dotyczą głównie jelita cienkiego. Metoda ta jest cenna pod względem wykluczenia zakażeń jelitowych, a także zakażenia C. difficile.
Badanie mikrobiologiczne wysiewu zasysa zawartość jelita cienkiego z bardzo wysoką dokładnością.
Test oddechowy 14C-ksyloza, testy wodorowe z laktulozą i glukozą mogą wykryć obecność nadmiernego wzrostu bakterii w jelicie, ale nie dają wyobrażenia o składzie mikroflory.
Określenie widma kwasów tłuszczowych w kale metodą chromatografii gazowo-cieczowej umożliwia przybliżone oszacowanie proporcji różnych rodzajów bakterii jelitowych.
Stosowanie probiotyków
Na początku XX wieku wielki rosyjski naukowiec II Miecznikow. wysunęli hipotezę, że wysoka zawartość pałeczek kwasu mlekowego w biocenozie jelitowej jest niezbędnym warunkiem zdrowia ludzkiego i długowieczności. Mechnikov I.I. przeprowadził eksperymenty na terapeutycznym zastosowaniu żywej kultury bifidobakterii.
W kolejnych latach kontynuowano rozwój leków opartych na mikroorganizmach o przydatnych właściwościach - tzw. Probiotykach.
Jako potencjalny środek terapeutyczny pałeczki kwasu mlekowego początkowo przyciągały najwięcej uwagi jako bakterie o najlepiej zbadanych korzystnych właściwościach. Od lat 20. XX wieku. Kulturę L. acidophilus stosowano w postaci mleka acidophilus do leczenia chorób przewodu pokarmowego, któremu towarzyszyły zaparcia. Od lat 50. XX wieku. zdobywa się doświadczenie w stosowaniu L. acidophilus i innych kultur w celu zapobiegania biegunce związanej z antybiotykami.
Wraz z rozwojem mikrobiologii uzyskano nowe informacje na temat pozytywnych właściwości bifidobakterii, Escherichia coli, nietoksynogennych paciorkowców mlekowych - Streptococcus (lub Enterococcus) faecium. Pewne szczepy tych mikroorganizmów i ich kombinacje zaczęły być włączane do kompozycji preparatów probiotycznych.
Badając zdolność drobnoustrojów do przylegania do komórek nabłonkowych jelita cienkiego, wykazano, że użycie mikroorganizmów w kombinacji zwiększa ich zdolność do utrwalania się w obszarze krawędzi pędzla.
Mechanizmy działania terapeutycznego probiotyków obejmują: tłumienie wzrostu drobnoustrojów chorobotwórczych, przywracanie integralności nabłonka, stymulowanie wydzielania immunoglobuliny A, hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych, normalizację procesów metabolicznych.
Nowoczesne podejście do rozwoju takich leków obejmuje, po pierwsze, użycie mikroorganizmów w kombinacjach, a po drugie, ich uwalnianie w postaci kapsułkowanej, co pozwala na długotrwałe przechowywanie w zwykłej temperaturze. Badania kliniczne i eksperymentalne wykazały, że pod wpływem soku żołądkowego i żółci probiotyki tracą do 90% swojej aktywności, dopóki nie dostaną się do jelita. Opracowywane są metody mające na celu zwiększenie przeżywalności bakterii z powodu ich unieruchomienia na porowatych mikronośnikach, w tym składników odżywczych w preparacie.
Pomimo „teoretycznego” kompetentnego rozwoju preparatów probiotycznych, nie wszystkie z nich są skuteczne w praktyce. Do tej pory zgromadzone dane z wielu otwartych i ślepych badań kontrolnych, których wyniki wyciągnęły pewne wnioski na temat perspektyw wykorzystania niektórych rodzajów mikroorganizmów w różnych chorobach jelit.
Wykazano, że szczep L. rhamnosus GG ma największy wpływ na leczenie zakaźnego zapalenia żołądka i jelit u dzieci, a E. faecium SF68 u dorosłych.
Według niektórych danych, w okresie zdrowienia po wirusowym zapaleniu żołądka i jelit, zaleca się przepisywanie leków zawierających pałeczki kwasu mlekowego lub ich połączenie z bifidobakteriami i enterokokami; wczesna rozdzielczość po bakteryjnych infekcjach jelit przyczynia się do podgatunku bifidobakterii.
Zdolność do zmniejszenia częstości występowania biegunki związanej z antybiotykami ustalono dla następujących bakterii w składzie probiotyków:
- L. rhamnosus szczep GG;
- połączenie L. acidophilus i L. bulgaricus;
- E. faecium SF68;
- B. longum;
- połączenie Lactobacillus i B. longum;
- drożdże lecznicze Saccharomyces boulardii.
Aby zmniejszyć częstość występowania skutków ubocznych terapii przeciw helikobakteriom, zaleca się jednoczesne stosowanie probiotyków zawierających L. rhamnosus i S. Boulardii lub połączenie L. acidophilus z Bifidobacterium lactis.
Połączenie L. acidophilus, L. Bulgaricus i Streptococcus thermophilus było skuteczne w zapobieganiu rozwojowi biegunki podróżnych.
Według metaanalizy probiotyk zawierający S. boulardii jest najskuteczniejszy w leczeniu nawracającego zakażenia C. Difficile (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego).
W zespole jelita drażliwego badano wpływ probiotyków na nasilenie objawów, takich jak wzdęcia, ból i całkowita liczba objawów. Wykazano skuteczność mikroorganizmów E. faecium, L. plantarum, jak również mieszanin VSL # 3 (kombinacja Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. thermophilus), mieszaniny L. acidophilus, L. plantarum i B. breve oraz mieszaniny L. Salivarius i B. infantis. Dane te uzyskano jednak na stosunkowo małych grupach pacjentów, więc nie zostały one jeszcze odzwierciedlone w międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia pacjentów z zespołem jelita drażliwego.
Istnieje poważne pytanie dotyczące możliwości stosowania probiotyków w leczeniu i zapobieganiu zaostrzeniom w przewlekłych chorobach zapalnych jelit - wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna. Biorąc pod uwagę niewątpliwą rolę endogennej mikroflory w utrzymaniu integralności nabłonka i kontrolowaniu stanu zapalnego, a także potencjalną toksyczność leków immunosupresyjnych stosowanych obecnie na probiotykach, wielkie nadzieje pokłada się w „przyszłych lekach” w leczeniu zapalnej choroby jelit. Ze względu na niedostatecznie duży materiał statystyczny wyniki przeprowadzonych badań nie pozwalają jeszcze na opracowanie ogólnie przyjętych zaleceń dotyczących włączenia probiotyków do standardowych schematów leczenia. Uzyskano jednak bardzo zachęcające dane dotyczące zdolności złożonego probiotyku VSL # 3 do zmniejszenia częstości występowania choroby Crohna. W wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego wpływ na utrzymanie remisji wykazali E. coli Nissle 1917 i Lactobacillus GG; pod względem indukcji remisji, bardzo wysokie dawki probiotycznego VSL # 3.
Należy rozumieć, że powoływanie probiotyków rzadko jest skuteczne w przypadku braku etiotropowego i patogenetycznego leczenia choroby podstawowej. W zależności od konkretnej sytuacji może być wymagane leczenie chirurgiczne (na przykład w zespole pętli doprowadzającej, przetokach między jelitami), lekach przeciwzapalnych i przeciwbakteryjnych oraz regulatorach motoryki przewodu pokarmowego (na przykład w zespole jelita drażliwego).
Wiele preparatów probiotycznych jest zarejestrowanych w Rosji. Jednak przytłaczająca większość z nich nie jest wystarczająco nowoczesna i nie zawiera gatunków i szczepów mikroorganizmów, dla których uzyskano dowody badań porównawczych. Wraz z nagromadzeniem doświadczeń istnieje tendencja do stosowania połączonych probiotyków.
Charakterystyka i zastosowanie Linex
W ostatnich latach w praktyce rosyjskich gastroenterologów Linex, preparat złożony zawierający bakterie - przedstawiciele naturalnej mikroflory jelitowej: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus i nietoksynogenne paciorkowce mlekowe z grupy D - Streptococcus (Enterococcus) faecium. Jak wspomniano powyżej, te typy bakterii wykazały skuteczność kliniczną w leczeniu wielu chorób jelitowych i należą do mikroorganizmów, z którymi wiążą się specjalne „nadzieje” na włączenie w przyszłości leczenia przewlekłych zapalnych chorób jelit. Kultury mikroorganizmów wchodzących w skład Linex, uzyskiwane przez hodowanie na podłożach z dodatkiem antybiotyków, są zatem odporne na większość środków przeciwbakteryjnych i są zdolne do namnażania się nawet w warunkach terapii przeciwbakteryjnej. Oporność otrzymanych szczepów na antybiotyki jest tak wysoka, że utrzymuje się przy powtarzanych szczepieniach 30 pokoleń, jak również in vivo. Jednocześnie nie zaobserwowano transferu genów oporności przeciwbakteryjnej na inne rodzaje mikroorganizmów. Jest to bardzo ważne z punktu widzenia skutków stosowania Linex: nie ma niebezpieczeństwa rozwoju odporności na antybiotyki z bakterii chorobotwórczych i własnej mikroflory zarówno na tle podawania, jak i po odstawieniu leku.
Efektem terapeutycznym Linex jest tymczasowe zastąpienie funkcji własnej mikroflory jelitowej pacjenta w warunkach jego tłumienia, w szczególności na tle stosowania antybiotyków. Włączenie Lactobacilli, S. Faecium i bifidobakterii do Linex zapewnia dostawę „terapeutycznej” mikroflory do różnych części jelita w ilościowo i jakościowo zrównoważonych stosunkach.
W kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 60 dorosłych pacjentów cierpiących na biegunkę związaną z antybiotykiem lub biegunkę o nieznanej etiologii, podawaniu Linex przez 3–5 dni towarzyszyła normalizacja stolca. Dzieci wykazały wysoką skuteczność Linex w zapobieganiu i leczeniu już rozwiniętej biegunki związanej z antybiotykami.
Zastosowanie Linex na tle terapii antyhelikobakteryjnej poprawia tolerancję antybiotyków: zmniejsza częstość wzdęć, biegunki.
W jelitach mikrobiologiczne składniki Linex mają nie tylko działanie eubiotyczne, ale pełnią również wszystkie funkcje normalnej mikroflory jelitowej: uczestniczą w syntezie witamin B1, B2, B3, B6, B12, H (biotyna), PP, K, E, kwasu foliowego i askorbinowego. Obniżając pH treści jelitowej, tworzą korzystne warunki do wchłaniania żelaza, wapnia, witaminy D.
Lactobacilli i paciorkowce mlekowe przeprowadzają enzymatyczne rozszczepienie białek, tłuszczów i złożonych węglowodanów, w tym mają efekt zastępczy w przypadku niedoboru laktazy, któremu w większości przypadków towarzyszą choroby jelit.
Linex jest dostępny w kapsułkach zawierających co najmniej 1,2 × 107 żywych liofilizowanych bakterii.
Farmakokinetyka leku jest mało badana ze względu na fakt, że obecnie nie ma modeli farmakokinetycznych do badań na ludziach złożonych substancji biologicznych składających się ze składników o różnych masach cząsteczkowych.
Niemowlętom i dzieciom do 2 lat przepisuje się 1 kapsułkę 3 razy dziennie, dzieciom w wieku 2–12 lat - 1-2 kapsułki 3 razy dziennie, dzieciom powyżej 12 lat i dorosłym 2 kapsułki 3 razy dziennie. Lek jest przyjmowany po posiłku, popijany niewielką ilością płynu. Nie pij gorących napojów, aby uniknąć śmierci żywej mikroflory.
Linex można przepisywać podczas ciąży i karmienia piersią. Zgłoszenia przypadków przedawkowania Linex nieobecne.
Wniosek
Tak więc probiotyki, zwłaszcza ich leki kombinowane, stopniowo zajmują coraz silniejsze miejsce w gastroenterologii.
Dzięki gromadzeniu dowodów mogą one zapewnić lekarzom sposób leczenia pacjenta, umiejętnie wpływając na jego symbiozę ze światem bakterii i minimalne ryzyko dla ludzkiego ciała.
Literatura
- Belmer S.V. Dysbakterioza jelitowa związana z antybiotykami / BC. 2004. V. 12. Nr 3. P. 148–151.
- Zhikhareva N.S., Khavkin A.I. Terapia dysbiozy związanej z antybiotykami / BC. 2006. V. 14. Nr 19. P. 1384–1385.
- Ushkalova E.A. Rola probiotyków w gastroenterologii // Farmatek. 2007. Nr 6. P. 16–23.
- Schoenwald S., Car V. Wyniki pojedynczego badania klinicznego Linex kontrolowanego placebo. Indok, Lek, 1984.
- Arunachalam K, Gill HS, Chandra RK. Spożycie dietetyczne bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr 2000; 54 (3): 263–67.
- Bassetti S, Frei R., Zimmerli W. Fungemia z Saccharomyces cerevisiae po leczeniu Saccharomyces boulardii. Am J Med 1998; 105: 71–72.
- Bengmark S. Colonic food: pre- i probiotyki. Am J Gastroenterol 2000; 95 (Suppl. 1): S5–7.
- Cremonini F, Di Caro S, Covino M, i in. Wpływ różnych preparatów na terapię przeciw Helicobacter pylori: grupa równoległa, badanie potrójnie ślepe, kontrolowane placebo. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744–49.
- Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Środki bioterapeutyczne. JAMA 1996; 275: 870–76.
- Hilton E, Isenberg HD, Alperstein P, et al. Spożywanie jogurtu zawierającego Lactobacillus acidophilus jako profilaktyka zapalenia pochwy drożdżakowej. Ann Intern Med 1992; 116: 353–57.
- Loizeau E. Czy można zapobiec biegunce związanej z antybiotykiem? Ann Gastroenterol Hepatol 1993; 29: 15–18.
- Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Saccharomyces cerevisiae u dwóch noworodków, z których tylko jeden był leczony Ultra-Levura. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 468–70.
- Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, et al. Stymulacja układu odpornościowego przez probiotyki. J Dairy Sci 1995; 78: 1597–606.
- Scarpignato C, Rampal P. Zapobieganie i leczenie biegunki podróżnych: kliniczne podejście farmakologiczne. Chemioterapia 1995; 41: 48–81.