Trzustka jest jednym z najbardziej filogenetycznych starożytnych gruczołów dokrewnych organizmów kręgowców. Podstawy trzustki pojawiają się najpierw w cyklostomach, które obejmują minóg i mieszankę. W rybach, oddzielnie zlokalizowane zraziki gruczołu leżą w krezce jelita cienkiego, u płazów występuje wyraźne różnicowanie jelita cienkiego, trzustka wielobłonkowa znajduje się w bliższej pętli jelita cienkiego, a przewód żółciowy przechodzi przez gruczoł, do którego przechodzi wiele przewodów wydalniczych trzustki. U ptaków i gadów trzustka jest reprezentowana przez pojedynczy narząd, ma własny główny przewód, który wpływa do dwunastnicy. U ssaków trzustka jest nie tylko wyraźnie izolowana, warstwy podścieliska są podzielone na segmenty, składające się z miąższu zewnątrzwydzielniczego i hormonalnego, mają swój własny przewód żuchwy.
Ludzka trzustka, niesparowany organ zlokalizowany w lewym regionie nadbrzusza zaotrzewnowo, ma trzy główne części: głowę, ciało i ogon. Miąższ trzustki rozwija się z dwóch wyrostków endodermy dwunastnicy: grzbietowej i brzusznej. Narośl grzbietowa pojawia się w trzecim tygodniu rozwoju wewnątrzmacicznego osoby w ścianie grzbietowej dwunastnicy. Wzrost brzuszny powstaje około 4 tygodnia embriogenezy w rogu utworzonym przez ścianę jelita i zarazki wątroby. Podstawy zbliżają się i łączą ze sobą przez 6-7 tygodni, tworząc pojedynczy organ. Pączek grzbietu daje podstawę ciała i ogona, a brzuszny pączek stanowi główkę gruczołu. Istnieją dwa punkty widzenia na źródła rozwoju komórek wyspowych: pierwszy z nich mówi, że pochodzą one z komórek kambium (niezróżnicowanych komórek nabłonka przewodowego) i mają pochodzenie endodermalne. Druga teoria sugeruje, że aparat wysepek rozwija się z migrujących komórek grzebienia nerwowego, podobnie jak inne elementy rozproszonego układu hormonalnego, mając w ten sposób genezę ektodermalną.
Endokrynologiczna lub wewnątrzsekrecyjna część trzustki to wysepki Langerhansa, które są skupiskami komórek dochodzących do 0,36 mm, całkowita objętość komórek beta wynosi do 1,5% objętości całego gruczołu.
Skład wysepek Langerhansa obejmuje cztery typy komórek, z których każda ma wysokie zróżnicowanie i syntetyzuje jeden ze związków.
Komórki alfa stanowią 20% komórek wysp trzustkowych i wytwarzają glukagon. Najliczniejsze są komórki beta, stanowiące 60-80% wszystkich komórek wysp trzustkowych i odpowiedzialne za syntezę insuliny. W składzie komórek β znajdują się 2 podtypy. Pierwszy podtyp komórek beta charakteryzuje się elektronowo gęstym, skrystalizowanym rdzeniem, który zawiera jony cynku i zawiera głównie insulinę. Podtyp drugiej komórki ma zawartość amorficzną i zawiera głównie proinsulinę. Komórki delta mają reprezentację od 5 do 10% liczby wszystkich pankreatocytów i syntetyzują somatostatynę. Komórki PP stanowią od 2 do 5% wszystkich insulocytów i wydzielają dwa peptydy: polipeptyd trzustkowy (PP) i wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP).
Morfologia trzustki
Trzustka znajduje się prawie poziomo na poziomie I - II kręgów lędźwiowych. Leży za otrzewną i jest pokryty z przodu. Po prawej, blisko przylegającej do pętli dwunastnicy, znajduje się najbardziej masywna część gruczołu - głowa, potem ciało, a lewa część to ogon, sięgający śledziony. Długość gruczołu wynosi zwykle 16-22 cm, jego waga wynosi 70-90 g. W grubości tkanki gruczołu wzdłuż niego przechodzi główny przewód wydalniczy, który wpływa do dwunastnicy razem ze wspólnym przewodem żółciowym.
Trzustka otrzymuje krew tętniczą z tętnicy trzustkowo-dwunastniczej i gałęzi tętnicy śledzionowej. Żyły gruczołu albo otwierają się bezpośrednio do żyły wrotnej, albo wchodzą do niej przez śledzionę lub lepszą żyłę krezkową.
Dopływ krwi do wysepek jest bardziej obfity niż tkanka groniasta. Inwerwacja gruczołu jest wykonywana przez gałęzie nerwu błędnego i współczulnego, a wokół wysepek występują sploty nerwowe, a z tych splotów znajdują się włókna nerwowe, które kończą się na powierzchni komórek wysp trzustkowych.
Większość gruczołu jest reprezentowana przez tkankę zymogenną, która wytwarza różne składniki soku trzustkowego, a około 1% masy gruczołu stanowi tkanka hormonalna - wysepki Langerhansa. Mają okrągły, owalny lub nieregularny kształt o średnicy 100-200 mikronów, ale czasami znacznie większy. Gruczoł zawiera 500 000–1 500 000 wysepek, a w ogonie gruczołu jest więcej gruczołów niż w głowie.
Każda wysepka składa się z cylindrycznych komórek nabłonkowych. U ludzi istnieją trzy typy komórek. Jeden gatunek, nie granulowane tak zwane komórki delta, może być prekursorem innych komórek wysp trzustkowych. Pozostałe dwa typy komórek zawierają granulki w cytoplazmie. Bliżej peryferii wyspy znajdują się komórki alfa. Są większe, ich ziarnistość jest nierozpuszczalna w alkoholu i poplamiona kwaśnymi farbami. Istnieją dwa typy tych komórek, argyrofilowe i nieargrofilowe, a tylko drugi gatunek jest miejscem tworzenia glukagonu. Bliżej środka wyspy znajdują się więcej komórek beta. Są nieco większe niż komórki alfa, ich ziarno jest rozpuszczalne w alkoholu i barwione podstawowymi farbami. Insulina jest wytwarzana w komórkach beta. Lipokaina, która może być trzecim hormonem trzustki, powstaje nie w wysepkach, ale w nabłonku małych przewodów wydalniczych.
Za pomocą mikroskopii elektronowej stwierdzono, że granulki alfa u wszystkich zwierząt są jednakowo okrągłe i jednorodne, a granulki beta są różne: u szczurów okrągłych i niejednorodnych, u psów prostokątnych, u świnek morskich o nieregularnym kształcie; u ludzi niektóre granulki są okrągłe i zamknięte (jeden lub więcej) w worku membranowym, inne granulki w profilu są prostokątne. Różne postacie granulek beta u różnych gatunków zwierząt mogą zależeć nie tylko od różnic w składzie chemicznym insuliny, ale także od stopnia jej polimeryzacji, różnic w strukturze przestrzennej jej cząsteczek lub w strukturze białka, z którym insulina jest łączona w granulce.
Komórka beta jest bardzo złożoną strukturą ograniczoną ciągłą błoną plazmową. Pomiędzy komórkami przestrzeń jest bardzo mała i przerywana miejscami przez agenta cementującego. Jądra komórek są otoczone podwójną membraną, w której pory są widoczne w miejscach. Same granulki beta są zamknięte w workach membranowych i zwykle jest mała przestrzeń między zawartością granulki (insulina) a ściankami torby. Mitochondria są rozproszone w całej cytoplazmie. Aparat Golgiego, zamknięty w delikatnych woreczkach błonowych, znajduje się w pobliżu jądra. Reszta cytoplazmy jest bogata w ergastoplazmę, składającą się z dwóch płytek w postaci błon z granulkami rybonukleoproteiny na zewnętrznych powierzchniach. Pomiędzy błoną komórek beta a śródbłonkiem naczyń włosowatych pozostaje przestrzeń, w której często obserwuje się fibroblasty i włókna nerwowe. Śródbłonek naczyń wysepek przypomina śródbłonek innych gruczołów wydzielania wewnętrznego, ponieważ w niektórych miejscach jest bardzo cienki, a w tych miejscach cytoplazma komórek śródbłonka prawie całkowicie zanika, tak że błony komórkowe prawie przylegają do siebie. Śródbłonek jest wszędzie ciągły i nie ma porów.
Granulki beta zawierają insulinę, która, aby przejść z granulki do krwioobiegu, musi przejść przez worek błonowy otaczający granulkę, błonę komórkową komórki beta i dwie główne błony śródbłonka.
Mechanizm tworzenia insuliny śledzono u szczurów za pomocą mikroskopii elektronowej. Początkowo w komórce beta ergastoplazma w kształcie płytki staje się pęcherzykowa lub tworzy torebki z granulkami rybonukleoproteiny na zewnętrznej powierzchni. W tych strukturach gromadzi się amorficzny materiał (prekursor insuliny), który stopniowo tworzy odrębne, gęste granulki beta. Następnie nie są już określane granulki rybonukleoproteiny na zewnętrznej powierzchni woreczków, a granulki beta leżą wewnątrz tych woreczków. Gdy insulina jest uwalniana z komórek beta, granulki wraz z ich workami przesuwają się na powierzchnię komórki i są tam uwalniane. W przestrzeni pozakomórkowej granulki rozpuszczają się, a insulina przechodzi przez śródbłonek do krwi. Pozostałe części woreczków są przechowywane jako małe wgłębienia na powierzchni komórek.
CUKRU CUKRZYCA
MORFOLOGIA I FIZJOLOGIA FUNKCJI ENDOCRINE DŁONI RZEKI
Trzustka jest niesparowanym narządem zlokalizowanym zaotrzewnowo i wydziela enzymy trawienne (część zewnątrzwydzielnicza) i różne hormony (część wydzielania wewnętrznego). Część endokrynna trzustki jest reprezentowana przez wysepki, które zostały opisane w 1869 r. Przez P. Langerhansa. Wysepki trzustkowe (wysepki Langerhansa) są rozproszone rozproszone w zewnątrzwydzielniczym miąższu trzustki, stanowią 1-1,5% całkowitej objętości i mają średnicę od 50 do 400 mikronów (większość wysp ma średnicę 200 mikronów). W trzustce osoby dorosłej jest od 240 do 360 tysięcy do 2 milionów wysp.
W embriogenezie trzustka rozwija się z dwóch występów dwunastnicy: z jednej tworzy głowę, a z drugiej - ciało i ogon trzustki. Powstawanie wysepek w trzustce szczura następuje 10 dnia, a 11 dnia określa się tam insulinę, której poziom pozostaje względnie stabilny w okresie od 12 do 14 dnia ciąży, a następnie (14-20 dnia) ilość insuliny gwałtownie wzrasta. 11 dnia rozwoju wykryto również glukagon, a jego poziom jest kilkadziesiąt razy wyższy niż insuliny.
Endokrynne i zewnątrzwydzielnicze tkanki trzustkowe rozwijają się z embrionalnego nabłonka trzustki. Mechanizmy, które różnicują tę tkankę do acinous i insular, nie są w pełni zrozumiałe. Czynnik wyizolowano z tkanki mezenchymalnej, która stymuluje syntezę DNA, RNA i białka w nabłonku trzustki zarodka i, najwyraźniej, kontroluje proliferację i różnicowanie nabłonka trzustki do tkanki trądzikowej i komórek B.
Uważa się, że komórki wydzielania wewnętrznego rozwijają się z przewodów trzustkowych, które są pochodzenia endodermalnego. Jednak niektórzy badacze uważają, że wysepki trzustki i komórki chromafinowe przewodu pokarmowego pochodzą z grzebienia nerwowego, który we wczesnych stadiach rozwoju migrował do przedniego odcinka rurki jelitowej.
Wysepki trzustki są obficie zasilane krwią przez naczynia włosowate, które tworzą sieć sinusoidalną. Wśród włókien nerwowych wykrytych w wysepkach zidentyfikowano zarówno elementy nerwów cholinergicznych, jak i adrenergicznych. Stymulacja współczulnego układu nerwowego hamuje wydzielanie insuliny, a przywspółczulny zwiększa wydzielanie insuliny.
Komórki wysepek zawierają granulki wydzielnicze, które są otoczone błonami. Mitochondria komórek wysp trzustkowych w porównaniu z mitochondriami komórek groniastych są stosunkowo małe. Kompleks Golgiego znajduje się w pobliżu jądra, gruboziarnista retikulum endoplazmatyczne i polisomy są rozproszone w cytoplazmie, istnieje stosunkowo niewiele lizosomów i wyraźnie wykrywany jest rurkowaty układ mikronaczyniowy, co jest ważne w procesie uwalniania hormonu z komórki.
Wysepki Langerhansa reprezentowane są przez następujące typy komórek: a, b, d, g, f lub PP. Komórki A stanowią 20–25% składu komórkowego wysepek i są miejscem tworzenia glukagonu. U ludzi i świnek morskich znajdują się niemal równomiernie na całym obszarze wyspy.
Główną liczbą (75-80%) komórek wysp trzustkowych są komórki B, które służą jako miejsce syntezy i odkładania insuliny. Komórki te zawierają prostokątne granulki z krystaliczną matrycą otoczoną amorficznym materiałem.
Komórki d są miejscem tworzenia somatostatyny. W mikroskopii elektronowej ludzkiej trzustki widoczne są duże okrągłe granulki wydzielnicze, które różnią się od granulek komórek a i b.
Mikroskopia elektronowa ujawnia rodzaj komórek d, które zawierają mniejsze granulki i są nazywane komórkami G. Uważa się, że służą one jako miejsce powstawania gastryny i nie zawierają granulatu wydzielniczego, ich cytoplazma zawiera retikulum endoplazmatyczne i mitochondria.
Ponadto wykrywane są tak zwane komórki E w wysepkach trzustkowych, zawierające stosunkowo duże nietrwałe granulki, które są wyraźnie odróżniane od granulek wydzielniczych komórek a, b i d w badaniach mikroskopii elektronowej.
W wysepkach trzustki psów wykrywa się komórki F, których granulki wydzielnicze mają inny kształt - od okrągłego do nerkowego - i różnią się od granulek wydzielniczych opisanych powyżej komórek.
Wykorzystując techniki mikroskopii elektronowej i immunocytochemiczne, wykazano, że komórki F są miejscem wydzielania polipeptydu trzustkowego, antagonisty cholecystokininy. Komórki F lub komórki PP ludzkich wysepek trzustkowych zawierają granulki mniejsze niż granulki komórek a, b i d. Komórki te są zlokalizowane na obrzeżach wysepek Langerhansa, a także wykrywane wśród komórek zewnątrzwydzielniczych i nabłonkowych przewodów trzustkowych.
Tak więc, oprócz głównych 4 typów - komórek a, b, d i PP w wysepkach trzustki, wykrywa się komórki zawierające gastrynę, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), tyroliberynę, somatoliberynę. Liczba tych komórek w wysepce jest nieznaczna, jednak w pewnych warunkach mogą one służyć jako źródło powstawania gruczolaków wydzielających te hormony w obfitości. Prowadzi to do rozwoju odpowiedniej charakterystycznej patologii (zespół Zollingera-Ellisona, zespół cholery trzustkowej lub zespół Wernera-Morrisona, akromegalia).
Insulina Przez długi czas uważano, że odkrycie insuliny należy do kanadyjskich naukowców F. Bantinga i C. Besta, którzy uzyskali ekstrakt z trzustki psów, który wyeliminował hiperglikemię i glukozurię. Poinformowali o wynikach 30 grudnia 1921 r. Na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Fizjologów, a uzyskany przez nich ekstrakt z trzustki wprowadzono 1 stycznia 1922 r. 14-letniemu chłopcu Leonardowi Thompsonowi, który cierpiał na cukrzycę i był w centralnym szpitalu w Toronto. Jednak efekt takiego leczenia nie był. Następnie ekstrakt z trzustki został przygotowany przez J. Collipa przy użyciu nowej technologii i 23 stycznia 1922 r. Zastosowano tego samego pacjenta, któremu towarzyszyło obniżenie poziomu cukru we krwi. Wyniki tych badań opublikowano w lipcu 1922 r. Rok później przygotowano komercyjne preparaty insuliny, stosowane w leczeniu pacjentów z cukrzycą. Prawie pół roku (sierpień 1921 r.), Zanim kanadyjscy naukowcy poinformowali o odkryciu insuliny, francuski dziennik opublikował prace rumuńskiego naukowca N. Paulescu, który uzyskał ekstrakt z trzustki, nazywając go pankreiną i po raz pierwszy wykazał, że po wstrzyknięciu ekstraktu z trzustki do krwi zwierząt obniżony poziom cukru we krwi w moczu. F. Sanger i in. (1953) rozszyfrował strukturę chemiczną insuliny.
Insulina jest polipeptydem dwułańcuchowym zawierającym 51 reszt aminokwasowych. Łańcuch a zawiera 21 reszt aminokwasowych, łańcuch B - 30. Oba łańcuchy są połączone dwoma mostkami dwusiarczkowymi przez reszty cysteiny w pozycjach B7 i A7, B19 i A20 (Schemat 27).
Schemat 27. Struktura ludzkiej insuliny.
Ponadto łańcuch a ma inny mostek dwusiarczkowy łączący reszty cysteiny w pozycjach A6-11.
Do tej pory sekwencja reszt aminokwasowych w cząsteczce insuliny była badana na ponad 25 gatunkach zwierząt. Insulina ludzka i świnia mają najbliższą strukturę i różnią się od siebie tylko jednym aminokwasem w pozycji B30. W ludzkiej insulinie w tej pozycji znajduje się treonina oraz insulina świńska - alanina.
Różne rodzaje insuliny różnią się nie tylko składem aminokwasowym, ale także a-helikalnym, co determinuje strukturę drugorzędową hormonu. Trudniejsza jest struktura trzeciorzędowa, która tworzy obszary (ośrodki) odpowiedzialne za aktywność biologiczną i właściwości antygenowe hormonu. Wewnętrzna struktura cząsteczki insuliny jest ważna dla interakcji z jej receptorem i manifestacją efektu biologicznego. Badania rentgenowskie wykazały, że heksameryczna jednostka krystalicznej insuliny cynkowej składa się z trzech dimerów. Dimery insuliny są połączone w kryształy przez mostki wodorowe między grupami peptydów B24 i B26.
W roztworze cząsteczki insuliny łatwo ulegają agregacji, co zależy od temperatury, pH i zawartości cynku. Krystaliczna insulina zwykle zawiera 0,3-0,6% cynku. Masa cząsteczkowa insuliny wynosi około 6 kDA przy alkalicznej wartości pH i około 12 kDa - o wartości kwasowej. Gdy dodaje się cynk, zagregowane postacie mol. od 50 do 300 kDa.
Insulina jest syntetyzowana przez komórki b trzustki. Gen kontrolujący ten proces jest zlokalizowany na krótkim ramieniu 11. chromosomu. Praca D. Steiner i in. (1967-1969) wykazano, że w procesie biosyntezy najpierw tworzy się cząsteczka proinsuliny, z której następnie odcina się cząsteczkę insuliny i peptyd C (schemat 28).
Schemat 28. Schemat konwersji proinsuliny do insuliny.
Synteza proinsuliny zachodzi w rybosomach grubej retikulum endoplazmatycznego. Udowodniono, że w procesie biosyntezy powstaje preproinsulina.
Pre-insulina w mikrosomach bardzo szybko zamienia się w proinsulinę, która jest transportowana ze zbiorników do kompleksu Golgiego. Okres od początku do przybycia do kompleksu Golgiego wynosi około 20 minut. W kompleksie Golgiego następuje konwersja do insuliny. Jest to reakcja lotna, która wymaga 30-60 minut.
Konwersja proinsuliny do insuliny zachodzi przy udziale dwóch rodzajów enzymów proteolitycznych (specyficznych peptydaz): enzymu podobnego do trypsyny i karboksypeptydazy B, który jest niezbędny do rozszczepienia fragmentu C-końcowego, powodując powstanie pośredniej postaci proinsuliny - związku pośredniego-1, w którym peptyd C jest oddzielony od grupa końcowa łańcucha a. Istnieje inna forma proinsuliny (produkt pośredni-II), w której peptyd C jest oddzielony od C-końca łańcucha B. Powstawanie związku pośredniego I występuje, gdy dwa aminokwasy (arginina i lizyna) są odcinane od łańcucha a, a związek pośredni II występuje, gdy dwa aminokwasy (arginina i arginina) są odcinane z łańcucha b. U ludzi tworzenie insuliny z proinsuliny występuje głównie poprzez tworzenie się związku pośredniego-I. Te części cząsteczki proinsuliny (arginina-lizyna i arginina-arginina) mają zwiększoną wrażliwość na działanie proteaz, dzięki czemu zachodzi konwersja proinsuliny do insuliny, przy czym insulina i peptyd C mają proporcje równomolowe.
Granulki wydzielnicze zawierają proinsulinę, formy pośrednie I i II, insulinę, peptyd C i jony cynku, a gdy granulki dojrzewają, ilość proinsuliny zmniejsza się, a ilość insuliny wzrasta, gdy wchodzi w interakcje z kryształami jonów cynku. Te ostatnie są zlokalizowane w centrum granulki i określają zwiększoną gęstość elektronów podczas badań morfologicznych trzustki. Peptyd C znajduje się na obrzeżu granulek. Ustalono, że większość cynku zawartego w wysepkach trzustki znajduje się w granulkach i jest uwalniana w procesie wydzielania insuliny. Oprócz insuliny i peptydu C (94%) występują proinsulina i półprodukty I i II (około 6%), a także jony cynku w zawartości „dojrzałych” granulek wydzielniczych. Większość cynku zawartego w wysepkach trzustki znajduje się w granulkach i, jak wspomniano powyżej, jest uwalniana podczas wydzielania insuliny.
Wydzielanie insuliny prowadzi się przez emiocytozę: migrację granulek do błony komórkowej b, połączenie granulek z błoną komórkową, rozpuszczenie błony w miejscu kontaktu, a na koniec ekscytotyczne wytłaczanie granulki - zerwanie zawartości granulek. Ten proces transportu granulek do błony komórkowej jest realizowany przez układ mikrotubule-kosmków. Mikrotubule powstają w wyniku polimeryzacji podjednostek białkowych (tubuliny), aw wielu typach komórek kanaliki polimeryzujące znajdują się w dynamicznej równowadze z pulą ich podjednostek. cAMP i jony wapnia, wpływając na wydzielanie insuliny, zmieniają równowagę między podjednostkami i mikrotubulami (mikrotubulami) w kierunku polimeryzacji mikrotubul. Jest możliwe, że ten wpływ cAMP na układ mikrotubul pośredniczy poprzez fosforylację białek mikrotubul. Mikrotubule są zdolne do kurczenia się i rozluźniania, przesuwając granulki w kierunku błony plazmatycznej.
Mikrokosmki (mikrowłókna), które są częścią układu mikrotubularno-kosmkowego, znajdują się na obrzeżach komórki, ściśle przylegając do błony plazmatycznej. Gdy granulka zawierająca insulinę zbliża się do błony mikrokosmków, otacza ją i przenosi na błonę komórkową, przeprowadzając procesy ich łączenia i rozpuszczania membrany w punkcie kontaktu, ułatwiając w ten sposób proces wytłaczania - opróżniając granulkę, wyrzucając jej zawartość na zewnątrz. Ze względu na zmianę właściwości fizycznych pożywki cynk jest usuwany, a krystaliczna insulina staje się rozpuszczalna. Mechanizm wydzielania insuliny przedstawiono na rysunku 29.
Schemat 29. Schemat biosyntezy insuliny i mechanizm wydzielania komórek beta.
Znajdujące się w wydzielniczym białku granulatu 3 (insulina, peptyd C i proinsulina) różnią się aktywnością biologiczną i czasem trwania. Tak więc okres półtrwania insuliny wynosi 3-10 minut, peptyd C - około 30 minut, proinsulina - około 20-23 minut. Jeśli aktywność biologiczną przyjmuje się jako 100%, proinsulina ma 10% aktywności, związek pośredni-I - około 25%, a peptyd C nie ma takiego. Metody, którymi dysponujemy do oceny aktywności biologicznej wymienionych powyżej substancji biologicznych rzeczywiście pokazują, że peptyd C jest biologicznie nieaktywną częścią cząsteczki proinsuliny. Jednak w ostatnich latach wykazano, że stosowanie peptydu C wraz z insuliną do leczenia pacjentów cierpiących na cukrzycę insulinozależną prowadzi do stabilizacji powikłań naczyniowych cukrzycy i pojawienia się nowych objawów angiopatii. W przypadku naruszenia konwersji proinsuliny do insuliny (brak odpowiednich proteaz), do krążenia będzie przepływać duża ilość proinsuliny, której może towarzyszyć naruszenie metabolizmu węglowodanów o różnym nasileniu, aż do cukrzycy włącznie.
Mechanizm działania insuliny. W prawie wszystkich tkankach organizmu insulina wpływa na metabolizm węglowodanów, tłuszczów, białek i elektrolitów, zwiększając transport glukozy, białka i innych substancji przez błonę komórkową. Insulina wykonuje swoje działanie biologiczne na poziomie komórek poprzez odpowiedni receptor.
Receptor insuliny jest tetrameryczną strukturą białkową, która jest integralną częścią błony komórkowej. Liczne badania wykazały, że receptor zawiera dwie podjednostki, z których każda składa się również z dwóch części. Łańcuch polipeptydowy podjednostki a składa się z 719 reszt aminokwasowych, a jego masa cząsteczkowa (mol.m) wynosi 135 000 D. Podjednostka b zawiera 620 reszt aminokwasowych i ma mol.m. 95000D.
Receptor spełnia trzy główne funkcje: 1) o wysokiej specyficzności, rozpoznaje miejsce wiązania insuliny w cząsteczce i przeprowadza integrację z tym drugim; 2) pośredniczy w przekazywaniu odpowiedniego sygnału, mającego na celu aktywację wewnątrzkomórkowych procesów metabolicznych; 3) endocytoza (zanurzenie w komórce) kompleksu receptora hormonalnego, która prowadzi do lizosomalnej proteolizy insuliny z jednoczesnym powrotem podjednostki do błony komórkowej.
Oddziaływanie hormonoreceptora jest wykonywane przez podjednostkę a receptora, która zawiera miejsca wiązania; Podjednostka b ma aktywność kinazy tyrozynowej, która wzrasta pod wpływem insuliny po jej związaniu z podjednostką a.
Gen odpowiedzialny za syntezę receptora insuliny jest zlokalizowany na krótkim ramieniu 19. chromosomu. Okres półtrwania (istnienia) receptora mRNA dla insuliny wynosi 2 godziny.
Badania mikroskopowe elektronów wykazały, że po związaniu insuliny z receptorem komórkowym cały kompleks jest zanurzony w cytoplazmie, dociera do lizosomów, gdzie ulega zniszczeniu. Okres półtrwania samego receptora wynosi 7-12 godzin, ale w obecności insuliny zmniejsza się do 2–3 h. W lizosomach kompleks insuliny i receptora dysocjuje pod wpływem enzymów proteolitycznych, a receptor wraca do błony komórkowej (funkcja wahadłowa). Zanim receptor ulegnie degradacji, ma czas, by przemieścić się kilka razy z błony do lizosomów iz powrotem (recykling receptora).
Transbłonowa transdukcja sygnału i mechanizm działania insuliny nie są w pełni poznane. Jeśli cAMP jest wtórnym przekaźnikiem dla wielu hormonów polipeptydowych, mechanizm transmisji działania insuliny jest znacznie bardziej skomplikowany, aw tym procesie kinaza białkowa receptora insuliny odgrywa ważną rolę, która katalizuje transfer grup fosforanowych z ATP do reszt aminokwasowych hydroksylowych w kinazach białkowych.
Interakcja insuliny z receptorem prowadzi do zwiększenia aktywności kinazy białkowej C, fosforylacji reszt tyrozynowych receptora i stymulacji późniejszej samofosforylacji receptora. Ponadto oddziaływanie insuliny z receptorem prowadzi do stymulacji specyficznej fosfolipazy C, do hydrolizy glikozylofosfatydyloinozytolu i utworzenia dwóch drugich przekaźników: trifosforanu inozytolu i diacyloglicerolu. Trifosforan inozytolu uwalnia wapń z retikulum endoplazmatycznego. Diacyloglicerol działa na kalmodulinę i kinazę białkową C, która fosforyluje różne substraty, prowadząc do zmian w aktywności systemów komórkowych.
Głównym efektem działania insuliny jest zwiększenie transportu glukozy przez błonę komórkową. Stymulacja insuliny prowadzi do zwiększenia szybkości glukozy w komórce 20-40 razy. Glukoza jest transportowana przez błonę komórkową przez transportery białek. Po stymulacji insuliną obserwuje się 5-10-krotny wzrost zawartości białek transportujących glukozę w błonach plazmatycznych, podczas gdy ich zawartość w puli wewnątrzkomórkowej zmniejsza się o 50-60%. Ilość energii wymaganej w postaci ATP jest konieczna głównie do aktywacji receptora insuliny, a nie do fosforylacji transportera białka. Stymulacja transportu glukozy zwiększa zużycie energii o współczynnik 20–30, podczas gdy tylko niewielka ilość jest wymagana do przemieszczania transporterów glukozy.
Translokacja transporterów glukozy do błony komórkowej następuje w ciągu kilku minut po interakcji insuliny z receptorem, a dalsze stymulujące działanie insuliny jest potrzebne do przyspieszenia lub utrzymania recyklingu białek transporterowych.
Zidentyfikowano dwie klasy transporterów glukozy: kotransporter Na + -glukoza i pięć izoform naszych transporterów glukozy (G. Bell i in., 1990). Zgodnie z danymi tych autorów kotransporter Na + -glukozy lub symporter jest wyrażany przez specjalne nabłonkowe komórki rzęskowe jelita cienkiego i kanalika proksymalnego nerek. Białko to aktywnie transportuje glukozę ze światła jelita lub nefronu w stosunku do jej gradientu stężenia, wiążąc glukozę z jonami sodu, które są transportowane poniżej gradientu stężenia. Gradient stężenia Na + jest utrzymywany przez aktywne białko transportera sodu przez powierzchnię granicznych komórek rzęskowych przez związaną z błoną ATPazę Na +, zależną od K +. Cząsteczka tego białka - transporter składa się z 664 reszt aminokwasowych, jego synteza jest kodowana przez gen znajdujący się na 22 chromosomie.
Druga klasa nośników glukozy jest reprezentowana przez własne transportery glukozy. Są to białka błonowe, które znajdują się na powierzchni wszystkich komórek i transportują glukozę poniżej jej gradientu stężenia poprzez odpowiednią dyfuzję, tj. przez transport bierny, w którym translokacja glukozy przez błonę dwuipidową komórki jest przyspieszana przez związane z błoną białko transportowe. Transportery glukozy transportują głównie glukozę nie tylko do komórki, ale także z komórki. Transportery klasy II są również zaangażowane w wewnątrzkomórkowy ruch glukozy. Glukoza jest absorbowana na powierzchni komórek nabłonkowych skierowanych w stronę światła jelita lub nefronu za pomocą kotransportera Na + -glukoza.
Czynnikami regulującymi ekspresję transporterów glukozy są insulina, czynniki wzrostu, leki doustne, które obniżają poziom cukru, wanadu, glukokortykoidy, cAMP, głodzenie, różnicowanie komórek i kinaza białkowa C.
GLUT-1 (typ erytrocytów) to pierwszy klonowany transporter białek. Gen kodujący to białko znajduje się na chromosomie I. GLUT-1 ulega ekspresji w wielu tkankach i komórkach: czerwonych krwinkach, łożysku, nerkach, okrężnicy. Według K. Kaestnera i in. (1991), synteza GLUT-1 i GLUT-4 w adipocytach jest regulowana transkrypcyjnie przez cAMP w sposób odwrotny. Wraz z tym, ekspresja GLUT-1 w mięśniach jest stymulowana przez hamowanie N-sprzężonej glikozylacji (F. Maher, L. Harrison, 1991).
GLUT-2 (typ wątroby) jest syntetyzowany tylko w wątrobie, nerkach, jelicie cienkim (błona podstawno-boczna) i komórkach b trzustki. Cząsteczka GLUT-2 zawiera 524 reszty aminokwasowe. Gen kodujący to białko jest zlokalizowany w trzecim chromosomie. Zmiany ilości lub formy strukturalnej GLUT-2 powodują zmniejszenie wrażliwości komórek b na glukozę. Dzieje się tak w cukrzycy typu II, gdy obserwuje się indukcję ekspresji GLUT-2 w kanalikach proksymalnych nerki, przy czym ilość mRNA GLUT-2 wzrasta 6,5 razy, a ilość mRNA GLUT-1 zmniejsza się do 72% normy (JH Dominguez i in.., 1991).
GLUT-3 (typ mózgu) ulega ekspresji w wielu tkankach: mózgu, łożysku, nerkach, mięśniach szkieletowych płodu (poziom tego białka w dorosłych mięśniach szkieletowych jest niski). Cząsteczka GLUT-3 składa się z 496 reszt aminokwasowych. Gen kodujący to białko znajduje się na 12. chromosomie.
GLUT-4 (typ mięśniowo-tłuszczowy) występuje w tkankach, w których transport glukozy jest szybko i znacząco zwiększony po ekspozycji na insulinę: białe i czerwone mięśnie szkieletowe, biała i brązowa tkanka tłuszczowa, mięsień sercowy. Cząsteczka białka składa się z 509 reszt aminokwasowych. Gen kodujący GLUT-4 znajduje się na 17. chromosomie. Główna przyczyna komórkowej oporności na insulinę w otyłości i cukrzycy insulinoniezależnej (NIDD), według W. Garvey i in. (1991), jest przedtranslacyjnym hamowaniem syntezy GLUT-4, jednak jego zawartość we włóknach mięśniowych typu I i II u pacjentów z INDI z otyłością i upośledzoną tolerancją glukozy jest taka sama. Oporność na insulinę u tych pacjentów prawdopodobnie nie jest związana ze zmniejszeniem liczby GLUT-4, ale ze zmianą ich aktywności funkcjonalnej lub zaburzenia translokacji.
GLUT-5 (typ jelitowy) znajduje się w jelicie cienkim, nerkach, mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej. Cząsteczka tego białka składa się z 501 reszt aminokwasowych. Gen kodujący syntezę białka znajduje się na chromosomie 1.
Po interakcji insuliny z receptorem, kompleks receptora hormonalnego jest wprowadzany do komórki. Proces ten obejmuje inwazję miejsca błonowego, gdzie skupia się kompleks insuliny i receptora, oraz tworzenie pęcherzyka pinocytotycznego, który jest oddzielany od błony i wchodzi do komórki. Proces jest lotny, a ilość wchłoniętego kompleksu receptora hormonalnego jest proporcjonalna do ilości insuliny związanej z błoną plazmatyczną. Wskazuje to, że integracja jest punktem determinującym i kontrolującym ten proces. Zwykle pęcherzyk endocytarny łączy się z lizosomami znajdującymi się w kompleksie Golgiego, gdzie kompleks receptora hormonalnego ulega degradacji, a receptor ulega rozszczepieniu, co powraca do błony komórkowej. Proces recyklingu receptorów insuliny, translokacji i krążenia białek nośnikowych glukozy ma wiele wspólnych cech. W szczególności potrzebna jest pewna ilość energii do przemieszczenia tych substratów w obu kierunkach, pełny cykl recyklingu trwa 5-10 minut, a intensywność tych procesów maleje wraz ze spadkiem temperatury ośrodka inkubacyjnego.
Degradacja hormonu związanego z receptorem i indukowanego przez insulinę spadku stężenia receptora (tak zwane zjawisko regulowanego zmniejszania lub regulacja w dół) są procesami wzajemnie powiązanymi. Istnieje stan dynamicznej równowagi między szybkością wprowadzania kompleksów insulina-receptor, ich degradacją i recyklingiem, ponownym włączeniem w strukturę błony, a także szybkością ich syntezy. Potwierdza to fakt, że stężenie insuliny, które jest niezbędne do rozpoczęcia zmniejszania stężenia receptorów, jest odwrotnie proporcjonalne do wielkości i szybkości wprowadzania hormonu do komórki; w warunkach, które powodują zmniejszenie liczby receptorów, wzrasta szybkość pinocytozy w komórce.
Działanie insuliny rozpoczyna się od połączenia jej z podjednostką a receptora. Tworzenie kompleksu insulina-receptor jest głównym punktem dalszego przejawu licznych biologicznych efektów insuliny. Wiązanie insuliny z receptorem prowadzi do jej samofosforylacji z udziałem receptora kinazy białkowej, która występuje przed lub podczas wchłaniania kompleksu receptor insuliny. Tak aktywowany receptor z udziałem fosfolipazy C przyczynia się do hydrolizy fosfolipidów błonowych (glikozylofosfatydyloinozytol), czemu towarzyszy tworzenie trifosforanu inozytolu i diacyloglicerolu. Aktywowany receptor wyzwala łańcuch sekwencyjnej fosforylacji innych białek, w tym aktywności kinazy serynowej. Może również oddziaływać z białkami wiążącymi GTP lub cAMP, prowadząc do aktywacji fosforylacji / defosforylacji, stymuluje fosfodiesterazę, zmniejsza aktywność kinazy białkowej, powodując zmianę funkcji błony komórkowej.
Jednocześnie proces wprowadzania kompleksu receptor-insulina do komórki wpływa na retikulum endoplazmatyczne, aktywując recyrkulację białek transportera glukozy do komórki. Ten sam kompleks oddziałuje z mikrosomami, lizosomami i strukturami jądrowymi. Po dysocjacji receptor powraca do błony komórkowej, a insulina aktywuje procesy defosforylacji białek jądrowych, zmienia metabolizm mRNA, prowadząc do zwiększenia syntezy białek i innych „późnych” skutków działania biologicznego insuliny.
Większość insuliny jest metabolizowana w wątrobie, aw jednym przejściu pozostaje w niej 40–60% hormonu z układu żyły wrotnej.
Około 40% insuliny (według niektórych autorów, 15-20%) jest inaktywowane przez nerki. Należy zauważyć, że w niewydolności nerek wchłanianie i rozkład insuliny przez nerki zmniejsza się do 9-10%, dlatego u pacjentów z cukrzycą w niewydolności nerek zapotrzebowanie na insulinę zmniejsza się. Rola nerek w inaktywacji egzogennej insuliny jest duża, ponieważ wchłania się ona z miejsca wstrzyknięcia, insulina wchodzi w duży krąg dopływu krwi i nerki, a endogenna insulina najpierw dostaje się do wątroby i dopiero wtedy mniejsza jej część trafia do dużego krążenia i nerki. W nerkach insulina jest filtrowana w kłębuszkach, aw kanalikach proksymalnych jest prawie całkowicie wchłaniana i niszczona przez enzymy proteolityczne, praktycznie nie ma inaktywacji endosomalno-lizosomalnej insuliny w kanalikach nerkowych.
Stan metabolizmu węglowodanów zależy od liczby receptorów i ich zdolności do wiązania się z insuliną. Zatem w adipocytach do 50 000 receptorów na spadek komórek w hepatocytach, do 250 000, w monocytach i erytrocytach, o rząd wielkości mniej.
Funkcją komórek b jest utrzymanie homeostazy energii w organizmie, a receptory energii tych komórek dostrzegają minimalne odchylenia w zmianach zawartości krwi w cząsteczkach kalorycznych, które obejmują glukozę, aminokwasy, ciała ketonowe i kwasy tłuszczowe. Fizjologiczne stężenia D-glukozy, L-aminokwasów, ciał ketonowych i kwasów tłuszczowych stymulują wydzielanie insuliny, podczas gdy metabolity (mleczan, pirogronian, gliceryna) nie wpływają na to. Należy podkreślić, że pobudzające działanie ciał ketonowych, kwasów tłuszczowych i aminokwasów występuje na pewnym (podstymulującym) poziomie glukozy iw związku z tym bardziej właściwe byłoby nazwanie tych substancji zależnymi od glukozy substancjami pobudzającymi wydzielanie insuliny.
Zawartość glukozy w surowicy krwi jest odzwierciedleniem stanu dwóch nieustannie zmieniających się procesów, które są pod stałą kontrolą insuliny: wykorzystanie glukozy przez tkanki i glukoza przedostająca się do krwiobiegu.
Glukoza przedostająca się do krwi z przewodu pokarmowego przyczynia się do bardziej znaczącego uwalniania insuliny z komórek b trzustki i, oczywiście, do wyższego poziomu insuliny w surowicy krwi w porównaniu z taką samą ilością glukozy, ale podawaną dożylnie. Ta różnica w uwalnianiu insuliny w odpowiedzi na taką samą ilość glukozy wynika z faktu, że glukoza dostała się do przewodu pokarmowego stymuluje wydzielanie insuliny nie tylko przez zwiększenie jej poziomu we krwi, ale także przez aktywację mechanizmu, który obejmuje wydzielanie wielu hormonów przewodu pokarmowego: gastryna, sekretyna, pankreozymina, glukagon, polipeptyd hamujący żołądek, peptyd insulinotropowy zależny od glukozy.
Białka i aminokwasy stymulują również uwalnianie insuliny. Spośród aminokwasów arginina i lizyna mają najbardziej wyraźny wpływ na wydzielanie insuliny.
W kontrolowaniu wydzielania insuliny ważne miejsce zajmują inne czynniki - wpływ układu współczulnego i przywspółczulnego układu nerwowego, hormonu wzrostu, hormonów kory nadnerczy, laktogenu łożyskowego, estrogenu itp.
Wydzielanie insuliny w odpowiedzi na stymulację glukozą to reakcja dwufazowa składająca się z etapu szybkiego, wczesnego uwalniania insuliny, zwanego pierwszą fazą wydzielania (czas trwania wynosi 1-3 minut), a druga faza (czas trwania 25-30 minut).
Mechanizm uwalniania insuliny jest układem wieloskładnikowym, w którym główną rolę odgrywają jony cAMP i wapnia. Aktywacji procesów uwalniania insuliny towarzyszy wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego. Pod wpływem glukozy zwiększa się ruch wapnia z płynu pozakomórkowego do komórki. Szybkość jego wiązania do kalmoduliny i dysocjacja kompleksu wapń-kalmodulina zmieniają się.
Glukagon Wkrótce po otrzymaniu komercyjnych preparatów insuliny stwierdzono, że ekstrakty trzustkowe zawierają czynnik powodujący hipoglikemię, glukagon. Glukagon jest polipeptydem o następującej sekwencji 29 reszt aminokwasowych: NH2-His-Ser-Gly-Gly-Tre-Fen-Tre-Ser-Asp-Tyr-Ser-Liz-Tyr-Ley-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala- Gly-Asp-Fen-Val-Gln-Tri-Leu-Met-Asn-Tre-CO2N.
Należy podkreślić, że glukagon u ludzi, świń i bydła ma tę samą sekwencję aminokwasów. Mol.m glukagon 3485 D. W postaci krystalicznej glukagon jest trimerem o wysokiej zawartości struktury drugorzędowej.
W procesie biosyntezy glukagonu proglukagon najpierw tworzy się z mol.m. 18000 D i okres półtrwania około 1 h. Metabolizm i degradacja glukagonu występują w wątrobie i nerkach.
Glukagon, wydzielany przez komórki a wysepek Langerhansa, najpierw wchodzi do przestrzeni międzykomórkowej i płynu śródmiąższowego, a następnie z krwią przez żyłę wrotną do wątroby, gdzie zwiększa glikogenolizę, zmniejsza wykorzystanie glukozy i syntezę glikogenu, zwiększa glukoneogenezę i tworzenie ciał ketonowych. Skumulowanym efektem tych efektów jest wzrost tworzenia i uwalniania glukozy z wątroby. W tkankach obwodowych glukagon działa lipolitycznie, zwiększając lipolizę, zmniejszając lipogenezę i syntezę białek. Lipoliza jest aktywowana przez lipazę wrażliwą na hormony.
Możliwe, że w organizmie glukagon jest transportowany w stanie związanym z globulinami. Wyjaśnia to w szczególności dane pokazujące, że czas połowicznego zaniku glukagonu w osoczu wynosi od 3 do 16 minut. Wolne formy glukagonu są szybko metabolizowane i usuwane z krwi, podczas gdy glukagon związany z białkami osocza jest metabolizowany wolniej. Stężenie glukagonu w żyle wrotnej waha się od 300 do 4500 pg / ml, podczas gdy w krwi obwodowej osiąga 90 pg / ml iw odpowiedzi na podanie argininy lub pankreozyminy wzrasta do 1200 pg / ml.
Receptory glukagonu izolowane z błon plazmatycznych wątroby szczura należą do glikolipoprotein (mol.m. około 190 000 D) i składają się z kilku podjednostek (mol.m. około 25 000 D). Zdolność receptorów glukagonu do interakcji z odpowiednim hormonem jest zmienna i zależy od kilku czynników. Wiązanie glukagonu z receptorami jest zmniejszone dzięki hiperglikemii spowodowanej przedłużonym głodem, niedoborem insuliny lub egzogennym podawaniem glukagonu. Jednak pomimo tej odwrotnej regulacji proces aktywacji cyklazy adenylanowej pod wpływem glukagonu nie zmienia się. Warunek ten osiąga się dzięki temu, że pozostałe receptory zyskują zwiększoną zdolność do kompleksowania z hormonem.
Głównym działaniem glikogenolitycznym glukagonu jest wątroba, gdzie wiąże się z receptorami hepatocytów i aktywuje cyklazę adenylanową, która przekształca ATP w cAMP. Następnie aktywowana jest kinaza białkowa zależna od cAMP, która stymuluje fosforylazę kinazy. Ta ostatnia przekształca nieaktywną fosforylazę w jej aktywną postać (fosforylazę A), pod wpływem której przyspieszana jest glikogenoliza. Wraz z tym kinaza białkowa inaktywuje syntazę glikogenu, co powoduje spowolnienie syntezy glikogenu.
Zniszczenie glukagonu występuje w wątrobie i nerkach. Według jednego z danych układ enzymatyczny niszczący glukagon różni się od transhydrogenazy glutation-insulina; w innych proteza swoista dla insuliny bierze udział w niszczeniu zarówno insuliny, jak i glukagonu. Około 0,5 mg / dzień glukagonu wydzielanego przez komórki a jest wydzielane z żółcią.
Przez długi czas uważano, że oprócz wysepek trzustki, glukagon jest tworzony przez komórki endokrynne przewodu pokarmowego i został zidentyfikowany jako immunoreaktywność glukagonopodobna, mająca różną masę cząsteczkową i właściwości. Immunoreaktywność glukagonopodobna ma pewne właściwości lipolityczne i glikogenolityczne, stymuluje uwalnianie insuliny, wiąże receptory insuliny. Peptyd zidentyfikowany z tego ekstraktu nazwano proglukagonem lub gligentyną. Dopiero w ostatnich latach wyraźnie wykazano, że proglukagon w komórkach a trzustki i proglukagonie w endokrynnych komórkach L jelit pochodzi z pojedynczego genu, a identyczny mRNA ulega translacji w obu tkankach. Jednakże obróbka potranslacyjna w tych tkankach jest różna, co skutkuje glukagonem w komórkach a i peptydem glukagonopodobnym-1 (GLP-1) w komórkach hormonalnych jelita, który ma całkowicie przeciwne właściwości. Jest hormonem anabolicznym i stymuluje wydzielanie insuliny, wspomagając wchłanianie glukozy po posiłku. Glukagon, jak wskazano powyżej, jest hormonem katabolicznym i jest ważny w okresie postu, przeprowadzając rozkład glikogenu w wątrobie, uwalnianie glukozy do krwiobiegu i utrzymując jej poziom w normalnym zakresie. Glukagonopodobny peptyd-1 jest zatem inkretyną iw połączeniu z peptydem hamującym żołądek (GIP) stymuluje wydzielanie insuliny po posiłku. Peptyd glukagonopodobny-1, podawany pacjentom z cukrzycą typu 2, przywraca ich pierwszy i kolejny szczyt wydzielania insuliny, co prowadzi do normalizacji metabolizmu węglowodanów.
Jak wspomniano, glukagon ma właściwości glikogenolityczne i glukoneogenne. W tym względzie jego główną rolą w organizmie jest regulowanie powstawania i uwalniania glukozy z wątroby w celu utrzymania homeostazy glukozy i krwi w celu odpowiedniego zaopatrzenia tkanek ośrodkowego układu nerwowego, które wykorzystują go jako materiał energetyczny z szybkością 4 g / h. Komórki A, jak również komórki B, są wrażliwe na minimalne zmiany poziomu glukozy we krwi iw przestrzeni pozakomórkowej, w zależności od tego, jak szybko zmienia się szybkość wydzielania insuliny lub glukagonu. Te zależności przedstawiono na wykresie 30.
Schemat 30. Udział insuliny i glukagonu w homeostazie glukozy.
Tak więc poziom glukozy we krwi jest głównie wspierany przez wydzielanie insuliny i glukagonu. W okresie głodu lub ograniczenia spożycia węglowodanów, po 40-48 godzinach zawartość glukagonu we krwi wzrasta o 50-100% w porównaniu z jego stężeniem na czczo. Zmianom w wydzielaniu glukagonu towarzyszy spadek stężenia insuliny we krwi, w związku z czym stosunek poziomów insuliny i glukagonu zmniejsza się do 0,4 (w normalnych warunkach 3,0). Wzrost tworzenia glukagonu prowadzi do wzrostu glikogenolizy i glukoneogenezy oraz spadku zapasów glikogenu. Zmniejszone wydzielanie insuliny stymuluje lipolizę, a zwiększone wydzielanie glukagonu jest potrzebne do przekształcenia wolnych komórek tłuszczowych w ciała ketonowe. W stanie normalnym, z odpowiednią funkcją komórek a i b, hipoglikemia nie rozwija się nawet przy długotrwałym głodzeniu.
Hiperglikemia zmniejsza wydzielanie glukagonu, ale mechanizm tego działania nie został jeszcze ustalony. Istnieją sugestie, że komórki a zawierają swoiste glukoreceptory, które są wrażliwe na zmiany poziomu glukozy we krwi iw miarę ich wzrostu zmniejszają powstawanie i wydzielanie glukagonu. Jest możliwe, że w tym zmniejszeniu wydzielania glukagonu wraz ze wzrostem poziomu glukozy pośredniczy zwiększone wytwarzanie i uwalnianie insuliny w odpowiedzi na zwiększony poziom glukozy we krwi.
Akceptacja lub infuzja aminokwasów stymuluje również uwalnianie glukagonu, natomiast zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi zmniejsza poziom glukagonu w osoczu.
Hormony żołądkowo-jelitowe mają duży wpływ na wydzielanie glukagonu. Zatem gastryna, neurotensyna i substancja P, bombenzina, pankreoimino-cholecystokinina, żołądkowy polipeptyd hamujący, wazoaktywny polipeptyd jelitowy zwiększają wytwarzanie glukagonu, a sekretina hamuje jego uwalnianie.
Podczas stresu i długotrwałego wysiłku zwiększa się wydzielanie glukagonu i zmniejsza się wydzielanie insuliny.
Wprowadzenie L-DOPA zwiększa poziom glukozy, insuliny i glukagonu u zdrowych osób, prawdopodobnie poprzez stymulowanie receptorów dopaminergicznych w podwzgórzu lub komórek a i b w wyspach trzustkowych, podczas gdy serotonina hamuje aktywność wydzielniczą komórek a.
Somatostatyna. Po raz pierwszy somatostatyna została wyizolowana z gopotalamu owiec R. Guillemin i in. w 1973 r. Ten hormon przysadki hamuje spontaniczne uwalnianie hormonu wzrostu z somatotropów przedniego przysadki mózgowej. Powyżej przedstawiono charakterystykę hormonu podwzgórzowego somatostatyny i opisano mechanizm jego działania. Somatostatyna, oprócz podwzgórza, jest również wytwarzana w komórkach d wysepek Langerhansa. Komórki te zajmują pozycję pośrednią między komórkami a znajdującymi się na obrzeżach wyspy, a komórkami b, które są skoncentrowane w centralnej części wyspy. Komórki D pełnią unikalną (tak zwaną funkcję parakrynną): działają lokalnie, przenosząc (transportując) hormony bezpośrednio z komórki do komórki. Badania pod mikroskopem elektronowym ujawniły te mostki łączące między komórkami, które pozwalają hormonom o gęstości cząsteczkowej mniejszej niż 800 D przemieszczać się z jednej komórki do drugiej, prawdopodobnie bez uwalniania hormonu do przestrzeni pozakomórkowej.
Somastotin hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu u ludzi i zwierząt. Uwalnianie somatostatyny jest stymulowane przez wprowadzenie leucyny, argininy, glukozy, pankreoimin-cholecystokininy, gastryny, żołądkowego polipeptydu hamującego, sekretyny i cAMP. Norepinefryna i diazoksyd hamują uwalnianie somatostatyny. Jak wspomniano powyżej, somatostatyna, działając na przewód pokarmowy, hamuje uwalnianie gastryny i stymulowane gastryną wydzielanie kwasu solnego, uwalnianie pankreozyminy-cholecystokininy, skurcz pęcherzyka żółciowego, wchłanianie jelitowe i prędkość przepływu krwi w naczyniach przewodu pokarmowego.
Stymulacja somatostatyny przez hormony żołądkowo-jelitowe i odwrotnie, hamowanie somatostatyny przez ich „sprzężenie zwrotne” pozwala na regulację szybkości wchłaniania składników odżywczych z przewodu pokarmowego, biorąc pod uwagę ich skład jakościowy.
Spożycie pokarmu w przewodzie pokarmowym powoduje wydzielanie hormonów żołądkowo-jelitowych (w szczególności somatostatyny), wpływając na aktywność komórek a i b aparatu wysepek trzustki, których aktywność funkcjonalna ma na celu utrzymanie poziomu glukozy we krwi w normalnym zakresie.
W niektórych patologiach zauważono zmianę w wydzielaniu somatostatyny. Tak więc u myszy z otyłością i hiperglikemią zarówno zmniejszenie zawartości somatostatyny, jak i zmniejszenie liczby komórek b w wysepkach Langerhansa, i odwrotnie, u pacjentów cierpiących na cukrzycę insulinozależną i u szczurów ze zniszczeniem komórek B przez streptozotocynę jest wykrywane zwiększona objętość, co wskazuje na ich zwiększoną aktywność funkcjonalną.
Opisano guzy aparatu wyspowego trzustki, składającego się z komórek d (somatostatinoma). Poziomy insuliny i glukagonu w surowicy pacjentów z takimi guzami są gwałtownie zmniejszone: wykrywa się umiarkowaną cukrzycę bez znaczącej hiperglikemii i ketozy.
Polipeptyd trzustkowy. Wydziela się w komórkach PP wysepek Langerhansa, zlokalizowanych głównie na obrzeżach wyspy, i jest polipeptydem składającym się z 36 reszt aminokwasowych i mającym mol.m. 4200 D. Hiperplazję komórek wydzielających polipeptyd trzustkowy wykryto w trzustce osób cierpiących na cukrzycę insulinozależną. Rzadziej taki rozrost występuje w trzustce w cukrzycy insulinoniezależnej.
Polipeptyd trzustkowy stymuluje wydzielanie soku żołądkowego, ale hamuje jego wydzielanie, stymulowany przez pentagastrynę, antagonizuje cholecystokininę i hamuje wydzielanie trzustki, stymulowane przez cholecystokininę. Zawartość polipeptydu trzustkowego w surowicy zdrowych osób na czczo wynosi około 80 pg / ml. W odpowiedzi na przyjmowanie mieszanej żywności odnotowuje się charakterystyczną dwufazową krzywą wydzielania polipeptydu trzustkowego, a jej poziom w surowicy krwi wzrasta 8-10 razy w porównaniu z początkowym. Akceptacji glukozy, tłuszczu towarzyszy również wzrost stężenia polipeptydu trzustkowego we krwi, podczas gdy dożylne podawanie tych substancji nie zmienia wydzielania hormonu. Wprowadzenie atropiny lub wagotomii blokuje wydzielanie polipeptydu trzustkowego w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu i odwrotnie, stymulacji nerwu błędnego, jak również wprowadzenie gastryny, sekretyny lub cholecystokininy towarzyszy wzrost poziomu tego hormonu w surowicy. Dane te sugerują, że hormony żołądkowo-jelitowe są zaangażowane wraz z przywspółczulnym układem nerwowym w regulację wydzielania polipeptydu trzustkowego. Metaboliczne i funkcjonalne aspekty działania polipeptydu trzustkowego nie są jeszcze całkowicie jasne. Wzrost jego wydzielania obserwuje się w hormonozależnych guzach trzustki (insulinoma, glukagonom) z zespołem Wernera-Morrisona i gastrinoma.